癌症精准医治年代下循环游离DNA的使用:剖析前
来源:移动网网 发表于2019-05-07 14:08:46 编辑:周笔畅
摘要: 作者:陆俊良,梁智勇 单位:北京协和医院 来历:Circulating free DNA in the era of precision oncology: Pre- and post-analytical concerns. Chronic Diseases and Translational Medicine

 

癌症精准医治年代下循环游离DNA的使用:剖析前和剖析后的相关问题(一)

作者:陆俊良,梁智勇

单位:北京协和医院

来历:Circulating free DNA in the era of precision oncology: Pre- and post-analytical concerns. Chronic Diseases and Translational Medicine, 2016,2:223-230.

在精准医学的布景下,作为液体活检的一部分,血液中的游离核酸

(cfDNA)作为患者肿瘤基因改动信息的来历,能够为临床上肿瘤的前期确诊、医治挑选、预后剖析、耐药评价以及复发监督等方面供给必定的头绪以及指引;又因cfDNA具有近乎无创,可重复选材的长处,cfDNA检测逐步成为一个抢手的范畴。可是cfDNA能否替代安排样本成为分子病理检测的干流?cfDNA检测是否牢靠?是什么阻挡了cfDNA检测进一步推行的脚步?《Chronic Diseases and Translational Medicine》最新宣布的一篇总述经过评论cfDNA的来历和特色,检测前的采血、贮存、提取进程或许带来的成果偏倚,以及由肿瘤异质性所形成的cfDNA和安排学样本不同的代表性,测验解说cfDNA检测流程标准化、办法学验证、及成果解说存在的困难和原因,最终从病理人的态度,表达了对cfDNA检测技能的期许。

cfDNA实验的首要作用是获取关于肿瘤细胞遗传改动的信息,但剖析患者的cfDNA时,意图是剖析来自肿瘤细胞的DNA片段,也便是循环肿瘤DNA (ctDNA)。不幸的是,ctDNA在癌症患者总cfDNA中所占份额很小,从0

(检测不到)-11.7%。血液中肿瘤和非肿瘤DNA混合在一起给cfDNA的临床剖析带来一些问题。因为需求从大份额的正常细胞DNA中将基因畸变辨别出来,因而也要求cfDNA剖析办法具有高度的敏感性和特异性。可是,现在没有能够将cfDNA库中的ctDNA份额进行定量的便利、经济的办法,这约束了cfDNA实验的临床运用。

前期关于ctDNA份额定量的测验作业依靠肿瘤特异性基因畸变的辨认。最成功的比如是Diehl等的研讨。经过扩展结直肠癌切除标本中一个包括APC, TP53, PIK3CA和KRAS的面板,他们取得了归入患者基线体细胞骤变谱。在随访中,运用根据数字PCR的BEAMing技能对这些患者进行了骤变剖析。他们将ctDNA界说为在相应肿瘤安排中包括至少一种骤变的DNA,他们成功核算出了每个样本中ctDNA的份额和拷贝数。可是,当挑选用于ctDNA辨认的分子指纹时应特别慎重,因为实体瘤的成长模型是不断进化的。从理论上来说,树立者骤变(founder mutations)或那些发生在原发肿瘤中树立者细胞

(founder cell)中的骤变应该优先考虑,尽管他们或许不具有挑选性优势,因为这些畸变或许在肿瘤微进化的整个进程中都存在,在血液中可继续检测到。

尽管有很多依据表明晰这个办法的潜力,但它依然存在一些局限性。首先是需求对原发肿瘤的基因谱和表达谱全面把握,而这在不行手术的肿瘤中是无法取得的。因为瘤内异质性的存在,活检通常会带来信息偏倚,所以活检不运用于制作癌症患者的基线骤变谱。另一个重要的问题是可作为ctDNA符号物的基因畸变或许很难发现。因为大规模平行测序技能的前进,现在可一起筛查130多个候选基因的500多个区域,以制作某个人的基线骤变谱,然后改善ctDNA的辨认。除了基因畸变,一些表观遗传特征,如甲基化,也能够用于将ctDNA从的cfDNA中区别出来。

一些研讨者经过另一种办法从cfNDA中辨认ctDNA。简言之,cfDNA的径谱峰值是~166 bp,与染色体的长度类似,表明大部分cfDNA是经过细胞凋亡发生的。一项在体研讨显现异种移植大鼠的均匀cfDNA长度下降到~130 bp。使用这一特征有或许将ctDNA从基因组DNA中区别出来。

基因表达谱也能够作为癌症的标识符。可是,循环RNA的不稳定性约束了其运用。研讨者发现不同安排和细胞中的核小体定相不同,或许可用于区别cfDNA的安排来历。根据片段巨细或核小体距离和定位将ctDNA从基因组DNA中区别出来看上去是很有远景的办法,可是将其转化为可用于日常cfDNA剖析中办法依然需求数年的研讨。

最近呈现的DNA直接成像技能能够使双螺旋结构可视化,并获取定量参数。鉴于肿瘤细胞中组蛋白和DNA双螺旋结构空间联系的改动,直接成像用于辨认肿瘤来历的DNA好像很有期望。可是,与其他新技能相同,将其转化为临床上有用可行的办法也有很长的路要走。

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